Las enfermedades crónicas como la diabetes tipo 2 y los trastornos inflamatorios tienen un gran impacto en la humanidad. Son la principal causa de carga de enfermedad y muerte en todo el mundo, son agotadoras física y económicamente y el número de personas que padecen este tipo de enfermedades está aumentando.
El tratamiento de enfermedades crónicas ha resultado difícil porque no existe una causa simple, como una mutación genética única, a la que pueda dirigirse un tratamiento. Al menos así les pareció a los científicos. Sin embargo, una nueva investigación realizada por el profesor de biología del MIT y miembro del Instituto Whitehead de Investigación Biomédica, Richard Young, y sus colegas, publicado en la revista Celúla el 27 de noviembrerevela que muchas enfermedades crónicas tienen un denominador común que puede impulsar su disfunción: la movilidad reducida de las proteínas.
Lo que esto significa es que aproximadamente la mitad de todas las proteínas activas en las células se ralentizan cuando las células se encuentran en un estado de enfermedad crónica, lo que reduce las funciones de las proteínas. Los hallazgos de los investigadores sugieren que la movilidad de las proteínas puede ser un pilar de la función celular reducida en las enfermedades crónicas, lo que la convierte en un objetivo terapéutico prometedor.
En su artículo, Young y sus colegas en su laboratorio, incluida la postdoctorada del MIT Alessandra Dall’Agnese, los estudiantes graduados Shannon Moreno y Ming Zheng, y el científico investigador Tong Ihn Lee, describen su descubrimiento de este defecto común de movilidad, al que llaman proteoletargia; explicar qué causa el defecto y cómo conduce a la disfunción de las células; y proponer una nueva hipótesis terapéutica para el tratamiento de enfermedades crónicas.
“Estoy entusiasmado con lo que este trabajo puede significar para los pacientes”, afirma Dall’Agnese. “Mi esperanza es que esto conduzca a una nueva clase de fármacos que restablezcan la movilidad de las proteínas, lo que puede ayudar a personas con muchas enfermedades diferentes que tienen este mecanismo como denominador común”.
“Este trabajo fue un esfuerzo colaborativo e interdisciplinario que reunió a biólogos, físicos, químicos, informáticos y médicos científicos”, dice Lee. “La combinación de esta experiencia es una fortaleza del laboratorio Young. Estudiar el problema desde diferentes perspectivas realmente nos ayudó a pensar en cómo podría funcionar este mecanismo y cómo podría cambiar nuestra comprensión de la patología de las enfermedades crónicas”.
Los retrasos en los viajeros provocan interrupciones en las células
¿Cómo es que las proteínas que se mueven más lentamente a través de una célula provocan una disfunción celular generalizada y significativa? Dall’Agnese explica que cada célula es como una pequeña ciudad, con proteínas como trabajadoras que mantienen todo en funcionamiento. Las proteínas deben moverse con mucho tráfico dentro de la célula, viajando desde donde se producen hasta donde trabajan. Cuanto más rápido viajan, más trabajo hacen. Ahora, imaginemos una ciudad que empieza a experimentar atascos en todas las carreteras. Las tiendas no abren a tiempo, los comestibles se atascan en el camino y las reuniones se posponen. Básicamente todas las operaciones en la ciudad se han ralentizado.
La desaceleración de las operaciones en células que experimentan una movilidad proteica reducida sigue una progresión similar. Normalmente, la mayoría de las proteínas recorren la célula chocando con otras moléculas hasta que encuentran la molécula con la que trabajan o sobre la que actúan. Cuanto más lento se mueve una proteína, menos moléculas alcanzará y, por lo tanto, es menos probable que pueda hacer su trabajo. Young y sus colegas descubrieron que dicha desaceleración de las proteínas conduce a reducciones mensurables en la producción de proteínas funcionales. Cuando muchas proteínas no logran hacer su trabajo a tiempo, las células comienzan a experimentar una variedad de problemas, como se sabe que suceden en las enfermedades crónicas.
Descubrimiento del problema de la movilidad de las proteínas.
Young y sus colegas sospecharon por primera vez que las células afectadas por enfermedades crónicas podrían tener un problema de movilidad de proteínas después de observar cambios en el comportamiento del receptor de insulina, una proteína de señalización que responde a la presencia de insulina y hace que las células absorban azúcar de la sangre. En las personas con diabetes, las células se vuelven menos sensibles a la insulina (una condición llamada resistencia a la insulina), lo que hace que quede demasiada azúcar en la sangre. en investigacion publicado en receptores de insulina EN Comunicaciones de la naturaleza En 2022, Young y sus colegas informaron que la movilidad del receptor de insulina puede ser importante en la diabetes.
Sabiendo que muchas funciones celulares están alteradas en la diabetes, los investigadores consideraron la posibilidad de que la movilidad alterada de las proteínas pudiera afectar de alguna manera a muchas proteínas en las células. Para probar esta hipótesis, estudiaron proteínas involucradas en una amplia gama de funciones celulares, incluida MED1, una proteína involucrada en la expresión genética; HP1α, una proteína implicada en el silenciamiento de genes; FIB1, una proteína implicada en la producción de ribosomas; y SRSF2, una proteína implicada en el empalme del ARN mensajero. Utilizaron el seguimiento de una sola molécula y otros métodos para medir cómo se mueve cada una de estas proteínas en las células sanas y enfermas. Todas menos una de las proteínas mostraron una movilidad reducida (alrededor del 20-35 por ciento) en las células enfermas.
“Estoy entusiasmado de haber podido transferir conocimientos y metodologías basadas en la física que normalmente se utilizan para comprender procesos de una sola molécula, como la transcripción de genes en células normales, al contexto de una enfermedad y demostrar que se pueden utilizar para descubrir lo inesperado. mecanismos de la enfermedad”, afirma Zheng. “Este trabajo muestra cómo el paseo aleatorio de las proteínas en las células está relacionado con la patología de la enfermedad”.
Moreno está de acuerdo: “En la escuela nos enseñan a considerar los cambios en la estructura de las proteínas o en las secuencias de ADN cuando buscamos las causas de las enfermedades, pero hemos demostrado que estos no son los únicos factores que contribuyen. Si sólo consideras una vista estática de una proteína o una célula, pierdes la detección de estos cambios que sólo aparecen cuando las moléculas están en movimiento”.
No puedo pasar por la celda, estoy todo atado ahora
A continuación, los investigadores tuvieron que determinar qué causaba la desaceleración de las proteínas. Sospechaban que el defecto tenía que ver con un aumento en el nivel de especies reactivas de oxígeno (ROS) de las células, moléculas muy propensas a interferir con otras moléculas y sus reacciones químicas. Muchos tipos de desencadenantes asociados con enfermedades crónicas, como niveles más altos de azúcar o grasa, ciertas toxinas y señales inflamatorias, conducen a un aumento de ROS, también conocido como aumento del estrés oxidativo. Los investigadores midieron nuevamente la motilidad de las proteínas, en células que tenían altos niveles de ROS y que no se encontraban en un estado de enfermedad, y observaron defectos de motilidad comparables, lo que sugiere que el estrés oxidativo era el culpable del defecto de la motilidad de las proteínas.
La última pieza del rompecabezas fue por qué algunas proteínas, pero no todas, se ralentizan en presencia de ROS. SRSF2 fue la única proteína que permaneció intacta en los experimentos y tenía una clara diferencia con las demás: su superficie no contenía cisteína, un aminoácido componente básico de muchas proteínas. Las cisteínas son particularmente susceptibles a la interferencia de ROS porque esto hará que se unan a otras cisteínas. Cuando este enlace se produce entre dos moléculas de proteínas, las ralentiza porque las dos proteínas no pueden moverse a través de la célula tan rápido como cualquiera de las proteínas por sí sola.
Aproximadamente la mitad de las proteínas de nuestras células contienen cisteínas superficiales, por lo que este único defecto en la movilidad de las proteínas puede afectar muchas vías celulares diferentes. Esto tiene sentido al considerar la diversidad de disfunciones que ocurren en las células de las personas con enfermedades crónicas: disfunciones en la señalización celular, procesos metabólicos, expresión genética y silenciamiento de genes, y más. Todos estos procesos dependen del funcionamiento eficiente de las proteínas, incluidas las diversas proteínas estudiadas por los investigadores. Young y sus colegas realizaron varios experimentos para confirmar que la disminución de la movilidad de las proteínas en realidad disminuye la función de una proteína. Por ejemplo, descubrieron que cuando un receptor de insulina experimenta una movilidad reducida, actúa de manera menos eficiente sobre IRS1, una molécula a la que normalmente añade un grupo fosfato.
De comprender un mecanismo a tratar una enfermedad
El descubrimiento de que la disminución de la movilidad de las proteínas en presencia de estrés oxidativo puede provocar muchos de los síntomas de las enfermedades crónicas ofrece oportunidades para desarrollar terapias para rescatar la movilidad de las proteínas. Durante sus experimentos, los investigadores trataron las células con un fármaco antioxidante (algo que reduce las ROS) llamado N-acetilcisteína y vieron que esto restauraba parcialmente la motilidad de la proteína.
Los investigadores se dedican a diversos objetivos de este trabajo, incluida la búsqueda de fármacos que reduzcan de forma segura y eficiente las ROS y restablezcan la movilidad de las proteínas. Desarrollaron un ensayo que se puede utilizar para detectar fármacos y ver si restauran la movilidad de las proteínas comparando el efecto de cada fármaco en un biomarcador simple con cisteína de superficie frente a uno sin él. También están examinando otras enfermedades que pueden implicar la movilidad de las proteínas y explorando el papel de la movilidad reducida de las proteínas en el envejecimiento.
“La compleja biología de las enfermedades crónicas ha dificultado la formulación de hipótesis terapéuticas eficaces”, afirma Young. “El descubrimiento de que los diversos estímulos relacionados con la enfermedad inducen una característica común, la proteoletargia, y que esta característica puede contribuir a gran parte de la desregulación que vemos en las enfermedades crónicas, es algo que espero que cambie las reglas del juego”. Juego de desarrollo de fármacos. que funcionan en todo el espectro de enfermedades crónicas”.
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