Un plan para una mejor inmunoterapia contra el cáncer

Las terapias de bloqueo de puntos de control inmunológico (ICB) pueden ser muy efectivas contra algunos tipos de cáncer al ayudar al sistema inmunológico a reconocer las células cancerosas que se hacen pasar por células sanas.

Las células T están diseñadas para reconocer patógenos específicos o células cancerosas, que identifican mediante fragmentos cortos de proteínas que se muestran en su superficie. Estos fragmentos suelen denominarse antígenos. Las células sanas no tendrán los mismos fragmentos cortos o antígenos en su superficie y, por lo tanto, estarán a salvo del ataque.

Incluso con antígenos asociados al cáncer cubriendo sus superficies, las células tumorales aún pueden escapar del ataque presentando una proteína de punto de control diseñada para desactivar las células T. Las terapias de bloqueo de puntos de control inmunológico implican que estas proteínas se “apaguen” y permitan que las células T ataquen. .

Los investigadores han demostrado que la forma en que se distribuyen los antígenos asociados al cáncer en un tumor determina cómo responderá a las terapias de puntos de control. Los tumores con la misma señal antigénica en la mayoría de sus células responden bien, pero los tumores heterogéneos con subpoblaciones de células que tienen antígenos diferentes no lo hacen. La gran mayoría de los tumores pertenecen a la última categoría y se caracterizan por una expresión de antígenos heterogénea. Debido a que los mecanismos detrás de la administración de antígenos y la respuesta tumoral no se conocen bien, los esfuerzos para mejorar la respuesta a la terapia con ICB en tumores heterogéneos se han visto obstaculizados.

En un nuevo estudio, investigadores del MIT analizaron patrones de expresión de antígenos y respuestas de células T asociadas para comprender mejor por qué los pacientes con tumores heterogéneos responden mal a las terapias con ICB. Además de identificar arquitecturas específicas de antígenos que determinan cómo responden los sistemas inmunológicos a los tumores, el equipo desarrolló una vacuna basada en ARN que, cuando se combina con terapias ICB, fue eficaz para controlar tumores en modelos murinos de cáncer de pulmón.

Stefani Spranger, profesora asociada de biología y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer del MIT, es la autora principal del estudio. Apareciendo recientemente en Revista de inmunoterapia contra el cáncer. Otros contribuyentes incluyen al miembro del Instituto Koch, Forest White, Ned C. (1949) y Janet Bemis Rice, profesora y profesora de ingeniería biológica en el MIT, y Darrell Irvine, profesor de inmunología y microbiología en el Instituto de Investigación Scripps y ex miembro del Instituto Koch. .

Si bien las vacunas de ARN se están evaluando en ensayos clínicos, la práctica actual de selección de antígenos se basa en la estabilidad prevista de los antígenos en la superficie de las células tumorales.

“No es tan blanco o negro”, dice Spranger. “Incluso los antígenos que no alcanzan el límite numérico pueden ser objetivos realmente valiosos. En lugar de centrarnos únicamente en los números, debemos mirar dentro de la compleja interacción entre las jerarquías de antígenos para descubrir estrategias terapéuticas nuevas e importantes.

Spranger y su equipo crearon modelos de cáncer de pulmón en ratones con una serie de patrones diferentes y bien definidos de expresión de antígenos asociados al cáncer para analizar cómo cada antígeno afecta la respuesta de las células T. Crearon ambos tumores “clonales”, con el mismo. mismo patrón de expresión de antígenos en todas las células, y tumores “subclonales”, que representan una mezcla heterogénea de subpoblaciones de células tumorales que expresan diferentes antígenos. En cada tipo de tumor, probaron diferentes combinaciones de antígenos con afinidad de unión al MHC fuerte o débil.

Los investigadores encontraron que las claves de la respuesta inmune eran qué tan extendido se expresa un antígeno en un tumor, qué otros antígenos se expresan al mismo tiempo y la fuerza de unión relativa y otras características de los antígenos expresados ​​por múltiples poblaciones de células en el tumor.

Como se esperaba, los modelos de ratón con tumores clonales pudieron generar una respuesta inmune suficiente para controlar el crecimiento del tumor cuando se trataron con terapia ICB, independientemente de qué combinaciones de antígenos débiles o fuertes estuvieran presentes. Sin embargo, el equipo descubrió que la fuerza relativa de los antígenos presentes resultó en una dinámica de competencia y sinergia entre poblaciones de células T, mediada por especialistas en reconocimiento inmunológico llamados células dendríticas que se cruzan en los ganglios linfáticos que drenan tumores. En pares de dos antígenos débiles o ambos antígenos fuertes, la población de células T resultante se reduciría mediante competencia. En pares de antígenos débiles y fuertes, la respuesta general de las células T aumentó.

En los tumores subclonales, con diferentes poblaciones de células que emiten diferentes señales antigénicas, la regla era la competencia más que la sinergia, independientemente de la combinación de antígenos. Los tumores con una población de células subclonales que expresan un antígeno fuerte inicialmente estarían bien controlados con el tratamiento con ICB, pero eventualmente partes del tumor que carecían del antígeno fuerte comenzaron a crecer y desarrollaron la capacidad de evadir el ataque inmunológico y resistir la terapia.

Incorporando estos conocimientos, los investigadores diseñaron una vacuna basada en ARN que se administrará en combinación con el tratamiento con ICB con el objetivo de estimular las respuestas inmunitarias suprimidas por la dinámica impulsada por antígenos. Sorprendentemente, descubrieron que, independientemente de la afinidad de unión u otras características del antígeno diana, la combinación de terapia vacuna-ICB era capaz de controlar los tumores en modelos de ratón. La disponibilidad generalizada de un antígeno en las células tumorales determinó el éxito de la vacuna, incluso si ese antígeno estaba asociado con una respuesta inmune débil.

El análisis de los datos clínicos para los tipos de tumores mostró que la terapia combinada vacuna-ICB puede ser una estrategia eficaz para el tratamiento de pacientes con tumores muy heterogéneos. Los patrones de arquitecturas de antígenos en tumores de pacientes se correlacionan con la sinergia o competencia de las células T en modelos de ratón y la respuesta determinada al ICB en pacientes con cáncer. En trabajos futuros con el laboratorio de Irvine en el Instituto de Investigación Scripps, el laboratorio Spranger optimizará aún más la vacuna para probar la estrategia de terapia en la clínica.